В начале повествования рассказчик предупреждает читателя, что в своих заметках не будет придерживаться никаких правил создания литературного произведения, не будет соблюдать законы жанра и придерживаться хронологии.
Тристрам Шенди появился на свет пятого ноября 1718 г., но злоключения его, по собственному его утверждению, начались ровно девять месяцев назад, во время зачатия, так как матушка, знающая о необыкновенной пунктуальности отца, в самый неподходящий момент осведомилась, не забыл ли он завести часы. Герой горько сожалеет, что родился «на нашей шелудивой и злосчастной земле», а не на Луне или, скажем, на Венере. Тристрам подробно рассказывает о своей семье, утверждая, что все Шенди чудаковаты. Много страниц он посвящает своему дяде Тоби, неутомимому вояке, странностям которого положило начало ранение в пах, полученное им при осаде Намюра. Этот джентльмен четыре года не мог оправиться от своей раны. Он раздобыл карту Намюра и, не вставая с постели, разыгрывал все перипетии роковой для него битвы. Его слуга Трим, бывший капрал, предложил хозяину отправиться в деревню, где тот владел несколькими акрами земли, и на местности возвести все фортификационные сооружения, при наличии которых дядюшкино увлечение получило бы более широкие возможности.
Шенди описывает историю своего появления на свет, обращаясь при этом к брачному контракту своей матери, по условиям которого ребенок непременно должен родиться в деревне, в поместье Шендихолл, а не в Лондоне, где помощь роженице могли бы оказать опытные врачи. Это сыграло большую роль в жизни Тристрама и, в частности, отразилось на форме его носа. На всякий случай отец будущего ребенка приглашает к жене деревенского доктора Слона. Пока происходят роды, трое мужчин — отец Шенди Вильям, дядя Тоби и доктор сидят внизу у камина и рассуждают на самые различные темы. Оставляя джентльменов беседовать, рассказчик снова переходит к описанию чудачеств членов его семейства. Отец его придерживался необычайных и эксцентричных взглядов на десятки вещей. Например, испытывал пристрастие к некоторым христианским именам при полном неприятии других. Особенно ненавистным для него было имя Тристрам. Озаботившись предстоящим рождением своего отпрыска, почтенный джентльмен внимательно изучил литературу по родовспоможению и убедился в том, что при обычном способе появления на свет страдает мозжечок ребенка, а именно в нем, по его мнению, расположен «главный сенсорий или главная квартира души». Таким образом, он видит наилучший выход в кесаревом сечении, приводя в пример Юлия Цезаря, Сципиона Африканского и других выдающихся деятелей. Жена его, однако, придерживалась другого мнения.
Доктор Слоп послал слугу Обадию за медицинскими инструментами, но тот, боясь их растерять по дороге, так крепко завязал мешок, что, когда они понадобились и мешок был наконец развяан, в суматохе акушерские щипцы были наложены на руку дяди Тоби, а его брат порадовался, что первый опыт был произведен не на головке его ребенка.
Отвлекаясь от описания многотрудного своего рождения, Шенди возвращается к дядюшке Тоби и укреплениям, возведенным вместе с капралом Тримом в деревне. Гуляя со своей подружкой и показывая ей эти замечательные сооружения, Трим оступился и, потянув за собой Бригитту, всей тяжестью упал на подъемный мост, который тут же развалился на куски. Целыми днями дядюшка размышляет над конструкцией нового моста. И когда Трим вошел в комнату и сказал, что доктор Слип занят на кухне изготовлением моста, дядя Тоби вообразил, что речь идет о разрушенном военном объекте. Каково же было горе Вильяма Шенди, когда выяснилось, что это «мост» для носа новорожденного, которому доктор своими инструментами расплющил его в лепешку. В связи с этим Шенди размышляет о размерах носов, так как догмат о преимуществе длинных носов перед короткими укоренялся в их семействе на протяжении трех поколений. Отец Шенди читает классических авторов, упоминающих о носах. Здесь же приводится переведенная им повесть Слокенбергия. В ней рассказывается о том, как в Страсбург однажды прибыл на муле незнакомец, поразивший всех размерами своего носа. Горожане спорят о том, из чего он сделан, и стремятся дотронуться до него. Незнакомец сообщает, что побывал на Мысе Носов и раздобыл там один из самых выдающихся экземпляров, какие когда-либо доставались человеку. Когда же поднявшаяся в городе суматоха закончилась и все улеглись в свои постели, царица Маб взяла нос чужеземца и разделила его на всех жителей Страсбурга, в результате чего Эльзас и стал владением Франции.
Семейство Шенди, боясь, что новорожденный отдаст Богу душу, спешит его окрестить. Отец выбирает для него имя Трисмегист. Но служанка, несущая ребенка к священнику, забывает такое трудное слово, и ребенка по ошибке нарекают Тристрамом. Отец в неописуемом горе: как известно, это имя было особенно ненавистно для него. Вместе с братом и священником он едет к некоему Дидию, авторитету в области церковного права, чтобы посоветоваться, нельзя ли изменить ситуацию. Священнослужители спорят между собой, но в конце концов приходят к выводу, что это невозможно.
Герой получает письмо о смерти своего старшего брата Бобби. Он размышляет о том, как переживали смерть своих детей разные исторические личности. Когда Марк Туллий Цицерон потерял дочь, он горько оплакивал её, но, погружаясь в мир философии, находил, что столько прекрасных вещей можно сказать по поводу смерти, что она доставляет ему радость. Отец Шенди тоже был склонен к философии и красноречию и утешал себя этим.
Священник Йорик, друг семьи, давно служивший в этой местности, посещает отца Шенди, который жалуется, что Тристраму трудно дается исполнение религиозных обрядов. Они обсуждают вопрос об основах отношений между отцом и сыном, по которым отец приобретает право и власть над ним, и проблему дальнейшего воспитания Тристрама. Дядя Тоби рекомендует в гувернеры молодого Лефевра и рассказывает его историю. Однажды вечером дядя Тоби сидел за ужином, как вдруг в комнату вошел хозяин деревенской гостиницы. Он попросил стакан-другой вина для одного бедного джентльмена, лейтенанта Лефевра, который занемог несколько дней назад. С Лефевром был сын лет одиннадцати-двенадцати. Дядя Тоби решил навестить джентльмена и узнал, что тот служил с ним в одном полку. Когда Лефевр умер, дядя Тоби похоронил его с воинскими почестями и взял опеку над мальчиком. Он отдал его в общественную школу, а затем, когда молодой Аефевр попросил позволения попытать счастья в войне с турками, вручил ему шпагу его отца и расстался с ним как с собственным сыном. Но молодого человека стали преследовать неудачи, он потерял и здоровье, и службу — все, кроме шпаги, и вернулся к дяде Тоби. Это случилось как раз тогда, когда Тристраму искали наставника.
Рассказчик вновь возвращается к дяде Тоби и рассказывает о том, как дядя, всю жизнь боявшийся женщин — отчасти из-за своего ранения, — влюбился во вдову миссис Водмен.
Тристрам Шенди отправляется в путешествие на континент, по пути из Дувра в Кале его мучает морская болезнь. Описывая достопримечательности Кале, он называет город «ключом двух королевств». Далее его путь следует через Булонь и Монтрей. И если в Булони ничто не привлекает внимания путешественника, то единственной достопримечательностью Монтрея оказывается дочка содержателя постоялого двора. Наконец Шенди прибывает в Париж и на портике Лувра читает надпись: «В мире нет подобного народа, ни один народ не имеет города, равного этому». Размышляя о том, где быстрее ездят — во Франции или в Англии, он не может удержаться, чтобы не рассказать анекдот о том, как аббатиса Андуейтская и юная послушница Маргарита путешествовали на воды, потеряв по дороге погонщика мулов.
Проехав несколько городов, Шенди попадает в Лион, где собирается осмотреть механизм башенных часов и посетить Большую библиотеку иезуитов, чтобы ознакомиться с тридцатитомной историей Китая, признавая при этом, что равно ничего не понимает ни в часовых механизмах, ни в китайском языке. Его внимание также привлекает гробница двух любовников, разлученных жестокими родителями. Амандус взят в плен турками и отвезен ко двору марокканского императора, где в него влюбляется принцесса и томит его двадцать лет в тюрьме за любовь к Аманде. Аманда же в это время, босая и с распущенными волосами, странствует по горам, разыскивая Амандуса. Но однажды ночью случай приводит их в одно и то же время к воротам Лиона. Они бросаются друг другу в объятия и падают мертвыми от радости. Когда же Шенди, расстроганный историей любовников, добирается до места их гробницы, дабы оросить её слезами, оказывается, что таковой уже не существует.
Шенди, желая занести последние перипетии своего вояжа в путевые заметки, лезет за ними в карман камзола и обнаруживает, что они украдены. Громко взывая ко всем окружающим, он сравнивает себя с Санчо Пансой, возопившим по случаю потери сбруи своего осла. Наконец порванные заметки обнаруживаются на голове жены каретника в виде папильоток.
Проезжая через Аангедок, Шенди убеждается в живой непринужденности местных жителей. Танцующие крестьяне приглашают его в свою компанию. «Проплясав через Нарбонну, Каркасон и Кастельнодарн», он берет перо, чтоб снова перейти к любовным похождениям дяди Тоби. Далее следует подробное описание приемов, с помощью которых вдова Водмен покоряет наконец его сердце. Отец Шенди, пользовавшийся славой знатока женщин, пишет наставительное письмо брату о природе женского пола, а капрал Трим, в этой же связи, рассказывает хозяину о романе своего брата с вдовой еврея-колбасника. Роман кончается оживленным разговором о быке слуги Обадии, и на вопрос матери Шенди: «Что за историю они рассказывают?» Йорик отвечает: «Про Белого Бычка, и одну из лучших, какие мне доводилось слышать».